Trofinetid zur Behandlung des Rett-Syndroms: eine randomisierte Phase-3-Studie

Naturmedizin (2023)Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Das Rett-Syndrom ist eine seltene genetische neurologische Entwicklungsstörung. Trofinetid ist ein synthetisches Analogon von Glycin-Prolin-Glutamat, dem N-terminalen Tripeptid des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Proteins, und hat in Phase-2-Studien beim Rett-Syndrom klinische Vorteile gezeigt. In dieser Phase-3-Studie (https://clinicaltrials.gov, Kennung NCT04181723) erhielten Frauen mit Rett-Syndrom 12 Wochen lang zweimal täglich orales Trofinetid (n = 93) oder Placebo (n = 94). Für die koprimären Wirksamkeitsendpunkte betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (LSM) vom Ausgangswert bis Woche 12 im Rett-Syndrom-Verhaltensfragebogen für Trofinetid im Vergleich zu -1,7 (P = 0,0175; Cohens d-Effektgröße 0,37) und LSM Clinical Die globale Eindrucksverbesserung in Woche 12 betrug 3,5 gegenüber 3,8 (P = 0,0030; Effektstärke 0,47). Für den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkt betrug die LSM-Änderung vom Ausgangswert bis zur 12. Woche im Social Composite Score der Kommunikations- und symbolischen Verhaltensskalen – Entwicklungsprofil der Checkliste für Säuglinge und Kleinkinder –0,1 gegenüber –1,1 (P = 0,0064; Effektgröße 0,43). Zu den häufigen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörte Durchfall (80,6 % bei Trofinetid gegenüber 19,1 % bei Placebo), der meist von leichter bis mittelschwerer Schwere war. Bei den koprimären Wirksamkeitsendpunkten wurde für Trofinetid im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung beobachtet, was darauf hindeutet, dass Trofinetid einen Nutzen bei der Behandlung der Kernsymptome des Rett-Syndroms bietet.

Das Rett-Syndrom (RTT) ist eine seltene genetische neurologische Entwicklungsstörung, die durch den Verlust der verbalen Kommunikation mit eingeschränkten nonverbalen Fähigkeiten, den Verlust der Fein- und Grobmotorik (einschließlich gezielter Handnutzung), Verhaltensstörungen, Krampfanfälle, Handstereotypien und Magen-Darm-Probleme gekennzeichnet ist1,2. Fast alle Fälle von RTT werden durch De-novo-Funktionsverlustmutationen im X-chromosomalen Gen MECP2 verursacht, das für das Methyl-CpG-bindende Protein 2 (MeCP2) kodiert, ein DNA-bindendes Protein mit einer Rolle bei der epigenetischen Regulierung der Genexpression3 und Ein Mangel führt zu einer abnormalen neuronalen Reifung und Plastizität4,5,6.

RTT betrifft hauptsächlich Frauen (1 von 10.000–15.000 weiblichen Lebendgeburten)7, aber auch einige Männer sind betroffen8. Personen mit dem Syndrom durchlaufen in den ersten 6 Lebensmonaten eine scheinbar normale Entwicklung, wobei zwischen 6 und 18 Monaten keine Entwicklungsmeilensteine erreicht werden9,10. Im Alter von 12 bis 30 Monaten folgt eine Phase der Regression mit Gangstörungen, Verlust erworbener Handfertigkeiten und gesprochener Sprache sowie dem Auftreten sich wiederholender Handstereotypien1,10,11. Vom etwa fünften Lebensjahr bis zum Erwachsenenalter wurde kein anhaltender Rückgang der Fähigkeiten beobachtet, mit Ausnahme eines gewissen Verlusts der Gehfähigkeit im Teenageralter1,10. Weitere häufige Symptome sind Störungen der Wachatmung, autonome Anomalien, Skoliose und Interesse an sozialer Interaktion (intensive Augenkommunikation)1,10,11. Anfälle haben bei RTT eine Lebenszeitprävalenz von etwa 90 %, mit einem sehr unterschiedlichen Verlauf von Auftreten und Remission, wobei das Alter des Anfallsbeginns zwischen <4 Jahren und dem mittleren Alter liegt12. Bei den meisten Personen mit RTT werden gastrointestinale Dysfunktionen, einschließlich starker Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit sowie Kau- und Schluckbeschwerden beobachtet2,13.

Trofinetid ((2S)-2-{[(2S)-1-(2-aminoacetyl)-2-methylpyrrolidin-2-carbonyl]amino}pentandisäure) ist ein synthetisches Analogon von Glycin-Prolin-Glutamat (GPE), a natürlich vorkommendes Tripeptid im Gehirn, das enzymatisch vom insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 abgespalten wird (Ref. 14,15). Im Mecp2-defizienten Mausmodell der RTT kehrte GPE die RTT-ähnlichen Symptome teilweise um, verbesserte das Überleben und verbesserte die synaptische Morphologie und Funktion16. Trofinetid wurde entwickelt, um das schlechte pharmakokinetische Profil von GPE17 zu verbessern. In einer Phase-2-Studie an pädiatrischen und jugendlichen Frauen mit RTT18 wurde die Behandlung mit Trofinetid (200 mg pro kg zweimal täglich (BID)) über 6 Wochen im Allgemeinen gut vertragen und führte zu nominell statistisch signifikanten (P ≤ 0,05) Verbesserungen bei Pflegekräften und Ärzten -bewertete Wirksamkeitsmessungen, einschließlich des Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ)19 und der Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I)-Skala20, im Vergleich zu Placebo. Ein klinischer Nutzen wurde auch in einer früheren Phase-2-Studie an jugendlichen und erwachsenen Frauen mit RTT21 beobachtet.

Das Hauptziel dieser Phase-3-Studie bestand darin, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Trofinetid in einer größeren, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei RTT zu untersuchen.

Die Einschreibung erfolgte zwischen dem 29. Oktober 2019 und dem 28. Oktober 2021. 208 Teilnehmer wurden einem Screening unterzogen und 187 Teilnehmer wurden randomisiert Trofinetid (n = 93) oder Placebo (n = 94) zugeteilt. 155 Teilnehmer (82,9 %) schlossen die Studie ab (Trofinetid, n = 70 (75,3 %); Placebo, n = 85 (90,4 %)) (Abb. 1). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich demografischer Merkmale und Ausgangsmerkmalen gut ausbalanciert (Tabelle 1). In der jeweiligen Trofinetid- und Placebo-Gruppe erhielten 40,9 % bzw. 41,5 % der Teilnehmer die Studienmedikation über eine Gastrostomiesonde.

Beachten Sie, dass die drei Teilnehmer, die im vollständigen Analysesatz fehlten (n = 184), die im randomisierten Analysesatz enthalten waren (n = 187), eine Basisbewertung hatten, aber keine Wirksamkeitsbewertungen nach der Basislinie. *208 einzelne Teilnehmer wurden gescreent, einige wurden jedoch erneut gescreent, also insgesamt 227 Screenings. COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019.

Quelldaten

Die mittlere (SEM) Veränderung des RSBQ-Gesamtscores vom Ausgangswert bis Woche 12 betrug –5,1 (0,99) und –1,7 (0,98) in der Trofinetid- bzw. Placebo-Gruppe. Basierend auf der MMRM-Analyse (Mixed-Effect-Modell für wiederholte Messungen) war die LSM-Änderung (SEM) im RSBQ-Gesamtscore vom Ausgangswert bis Woche 12 unter Trofinetid statistisch signifikant größer (–4,9 (0,94)) als unter Placebo (–1,7). (0,90)), mit einem LSM (sem)-Behandlungsunterschied von –3,1 (1,30) (95 %-Konfidenzintervall (KI), –5,7 bis –0,6; P = 0,0175; Cohens d-Effektgröße, 0,37) (Abb. 2a) . In Woche 12 betrugen die mittleren (sem) CGI-I-Werte in der Trofinetid- bzw. Placebo-Gruppe 3,5 (0,08) bzw. 3,8 (0,06). Die MMRM-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung mit Trofinetid im Vergleich zu Placebo in Woche 12, mit einem LSM-Behandlungsunterschied (sem) von –0,3 (0,10) (95 % KI, –0,5 bis –0,1; P = 0,0030; Cohens d-Effektgröße, 0,47) (Abb. 2b). Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle RSBQ-Domänen-Subscores waren direkt zugunsten von Trofinetid (Abb. 2c). Für die koprimären Endpunkte zeigten die Subgruppenanalysen einen ähnlichen Nutzen von Trofinetid gegenüber Placebo, unabhängig vom Alter, dem Schweregrad des RSBQ-Ausgangswerts und der Kategorie des Schweregrads der MECP2-Mutation (Abb. 3a–c); Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen und der Per-Protokoll-Analyse stimmten mit denen der Primäranalysen überein (erweiterte Datentabelle 1).

a, Mittlere (sem) Änderung des RSBQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Studienbesuch im vollständigen Analysesatz. b, Mittelwert (sem) der CGI-I-Skalenbewertung bei jedem Studienbesuch im vollständigen Analysesatz. c, LSM-Behandlungsunterschiede mit 95 %-KIs für die Veränderung der RSBQ-Subscores vom Ausgangswert bis Woche 12. In a,b werden die Daten als Mittelwerte ± Standardabweichung dargestellt; Sternchen in Woche 12 kennzeichnen die Signifikanz basierend auf dem LSM-Behandlungsunterschied zur MMRM-Analyse, in der Anpassungen für mehrere Vergleiche vorgenommen wurden (zweiseitiger P = 0,0175 und Cohens d-Effektgröße = 0,37 für die RSBQ-Änderung vom Ausgangswert bis Woche 12 und zwei- einseitiges P = 0,0030 und Cohens d-Effektgröße = 0,47 für den CGI-I-Skalen-Score in Woche 12). In c werden die Daten als LSM-Behandlungsunterschied dargestellt und Whiskers stellen die Unter- und Obergrenze des 95 %-KI dar; Die CI-Breiten wurden nicht an die Multiplizität angepasst. Stichprobengröße für jede RSBQ-Subscore-Analyse: Trofinetid (n = 76) und Placebo (n = 85).

Quelldaten

a–c, LSM-Behandlungsunterschiede mit 95 %-KIs für die koprimären Wirksamkeitsendpunkte nach Alter (a), RSBQ-Ausgangswert (b) und Schweregradkategorie der Mutation (c), basierend auf der MMRM-Analyse im vollständigen Analysesatz. In a–c werden die Daten als LSM-Behandlungsunterschied dargestellt, und Whisker stellen die Unter- und Obergrenze des 95 %-KI dar; Die CI-Breiten wurden nicht an die Multiplizität angepasst.

Quelldaten

Die mittlere (sem) Veränderung vom Ausgangswert bis zur 12. Woche im Social Composite Score der Communication and Symbolic Behavior Scales Developmental Profile Infant-Toddler Checklist (CSBS-DP-IT) betrug –0,1 (0,28) und –1,1 (0,28) in der Trofinetid- und –1,1 (0,28). Placebogruppen bzw. Die MMRM-Analyse zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Trofinetid und Placebo mit einem LSM-Behandlungsunterschied (sem) von 1,0 (0,37) (95 %-KI 0,3 bis 1,7; P = 0,0064; Cohen-d-Effektstärke 0,43).

Die Ergebnisse für die anderen sekundären Endpunkte sind in der erweiterten Datentabelle 2 aufgeführt.

In den jeweiligen Trofinetid- und Placebogruppen wurde bei 86 (92,5 %) und 51 (54,3 %) Teilnehmern mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) gemeldet. Es wurden keine Todesfälle gemeldet. Bei drei Teilnehmern (3,2 %) in jeder Behandlungsgruppe wurden schwerwiegende TEAEs gemeldet (Tabelle 2).

Die häufigsten TEAEs in der Trofinetid- und der Placebogruppe waren Durchfall (80,6 % bzw. 19,1 %) und Erbrechen (26,9 % bzw. 9,6 %); Von den TEAEs in der Trofinetid-Gruppe waren 97,3 % bzw. 96,0 % der TEAEs mit Durchfall und Erbrechen von leichter bis mittelschwerer Schwere (Tabelle 2). Achtzehn Teilnehmer brachen die Studie aufgrund eines TEAE ab (Trofinetid, n = 16 (17,2 %); Placebo, n = 2 (2,1 %)), wobei Durchfall das primäre TEAE war, das zum Abbruch führte (Trofinetid, n = 12 (12,9 %)) ( Erweiterte Datentabelle 3).

Die Veränderungen bei Labortests, Elektrokardiogrammen und Vitalfunktionen waren im Allgemeinen gering und in den Behandlungsgruppen ähnlich; keine davon wurde als klinisch bedeutsam angesehen. Kleine, vorübergehende Veränderungen der Alanin-Aminotransferase-Werte wurden bei sieben von 92 (7,6 %) und drei von 93 (3,2 %) Teilnehmern in der Trofinetid- bzw. Placebo-Gruppe berichtet (Erweiterte Daten, Abb. 1). Diese Veränderungen waren nicht mit nennenswerten Veränderungen in anderen Leberfunktionstests verbunden und kein Fall erfüllte die Kriterien des Hy-Gesetzes22. Die am häufigsten verwendeten Begleitmedikamente in der Trofinetid- und der Placebogruppe waren Medikamente gegen Krampfanfälle (64,5 % bzw. 72,3 %) und Medikamente gegen Verstopfung (60,2 % bzw. 70,2 %); Antipropulsiva (d. h. Loperamid) wurden in der Trofinetid-Gruppe häufiger eingesetzt (50,5 % gegenüber 3,2 %), was mit der Behandlung von Durchfall übereinstimmt.

Die Ergebnisse für die koprimären Endpunkte waren unabhängig vom Durchfall-TEAE-Status vergleichbar (erweiterte Datentabelle 4). Die CGI-I-Responder-Raten (definiert als CGI-I-Score ≤ 3 in Woche 12) waren in der Trofinetid-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (37,7 % gegenüber 15,2 %; Erweiterte Daten, Abb. 2).

In dieser Phase-3-Studie an einer großen Kohorte von Mädchen und Frauen im Alter von 5 bis 20 Jahren mit RTT zeigte Trofinetid eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo sowohl für den koprimären als auch für den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkt. Die Behandlung mit Trofinetid verbesserte die Hauptsymptome des Syndroms sowohl aus Sicht der Pflegekraft (RSBQ) als auch des Klinikers (CGI-I). Alle RSBQ-Subscores fielen direkt zugunsten von Trofinetid aus, was auf eine umfassende Verbesserung aller Hauptsymptome des Syndroms hindeutet.

Cohens d-Effektstärken für die koprimären und wichtigen sekundären Endpunkte lagen im Bereich von 0,4–0,5 (0,37 für die RSBQ, 0,47 für die CGI-I-Skala und 0,43 für den CSBS-DP-IT Social Composite Score), was darauf hindeutet, dass die Ergebnisse von Der Behandlungsvorteil mit Trofinetid ist konsistent und angesichts der Tatsache, dass die Cohen-d-Effektstärken in diesem Bereich als mittel23 angesehen werden, klinisch bedeutsam.

Die Wirksamkeitsendpunkte ergänzen sich und spiegeln funktionell wichtige Dimensionen von RTT wider, einschließlich der Kommunikationsfähigkeit. Der RSBQ zeigt Korrelationen mit der Funktionsfähigkeit, wird im RTT über einen Altersbereich (2–47 Jahre) validiert24,25,26 und ist das am häufigsten verwendete Instrument in RTT-Studien. Als Bewertung durch den Arzt verleiht die CGI-I-Skala dem von der Pflegekraft bewerteten koprimären Endpunkt klinische Aussagekraft und wurde häufig in klinischen Studien zu RTT und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen eingesetzt18,21,27,28,29,30,31. In dieser Studie wurden die Bewertungen auf der CGI-I-Skala mithilfe von RTT-spezifischen Ankern in wichtigen Symptombereichen bewertet, die entwickelt wurden, um die Studienergebnisse zu verbessern20. Außerdem wurde versucht, die Bewertung auf der CGI-I-Skala zu standardisieren, indem Fallvignetten im Vergleich unabhängig auf ihre Treue hin bewertet wurden mit einem Gold-Standard-Rating32. Kommunikation ist eines der wichtigsten Anliegen von Pflegekräften bei RTT33, und die Elemente, aus denen sich der CSBS-DP-IT Social Composite Score zusammensetzt, sind die von Personen mit RTT am häufigsten verwendeten Kommunikationsmodalitäten.

Leichter oder mittelschwerer Durchfall wurde häufig mit Trofinetid in Verbindung gebracht und war für die Mehrzahl der Abbrüche aufgrund von TEAEs verantwortlich. Der Durchfall war jedoch selbstlimitierend und verschwand bald nach Absetzen von Trofinetid. Während der Studie wurde ein Durchfall-Behandlungsplan umgesetzt, der die Anpassung oder das Absetzen von Abführmitteln, die üblicherweise bei RTT-bedingter Verstopfung eingenommen werden, die Einführung von Ballaststoffzusätzen und Mitteln gegen Durchfall sowie gegebenenfalls eine Dosisreduktion oder -unterbrechung von Trofinetid umfasste um dieses Risiko zu mindern, da 75 % der Teilnehmer, die Trofinetid erhielten, die Studie abgeschlossen haben. Darüber hinaus deuten Analysen darauf hin, dass das Risiko einer funktionellen Entblindung aufgrund eines Ungleichgewichts der TEAEs bei Durchfall die Wirksamkeitsdaten nicht zugunsten von Trofinetid beeinflusste. Angesichts der Tatsache, dass die meisten Teilnehmer gleichzeitig Medikamente gegen Krampfanfälle einnahmen, von denen viele Veränderungen der Leberenzyme verursachen34, schließt die minimale Wirkung auf die Leberenzyme in dieser Studie die Verwendung von Trofinetid zusammen mit diesen Medikamenten nicht aus.

Der Ausschluss von Personen ohne dokumentierte krankheitsverursachende MECP2-Mutation, Männern und Personen im Alter von < 5 und > 20 Jahren stellt Einschränkungen der Studie dar und basierte auf Überlegungen zum Studiendesign zur Reduzierung der Variabilität in der Bevölkerungsstichprobe. Männer mit RTT wurden aufgrund der Seltenheit der Fälle und des variablen Phänotyps bei diesen Personen nicht eingeschlossen8. Obwohl an der Studie ausschließlich Frauen teilnahmen, sollten die Ergebnisse aufgrund der zugrunde liegenden Pathophysiologie von RTT und der biologischen Wirkungen von Trofinetid auch auf die weniger Männer mit RTT anwendbar sein. Erwachsene über 20 Jahre wurden nicht berücksichtigt, da es schwierig war, die großen Unterschiede in den Dienstleistungen zu kontrollieren, die Einzelpersonen in den Vereinigten Staaten zur Verfügung stehen, nachdem sie keinen Anspruch mehr auf Dienstleistungen des Bildungssystems haben. Angesichts des Nutzens, der in der Phase-2-Studie beobachtet wurde, an der Personen im Alter von 15 bis 44 Jahren teilnahmen21, und der Ergebnisse der Altersuntergruppenanalyse in dieser Studie wird jedoch eine ähnliche Wirksamkeit bei älteren Personen erwartet. Der Hauptgrund für die Beibehaltung einer Altersgrenze von ≥ 5 Jahren war die Berücksichtigung der variablen frühen Entwicklungsregression in dieser Altersgruppe. Eine laufende Studie (https://clinicaltrials.gov, Kennung NCT04988867) untersucht die Sicherheit und Pharmakokinetik von Trofinetid bei Personen mit RTT bereits im Alter von 2 Jahren35. Von den 187 Teilnehmern der LAVENDER-Studie entschieden sich 154 für den Übergang zur offenen LILAC-Verlängerungsstudie (NCT04279314) und könnten für die Teilnahme an der Folgestudie LILAC-2 (NCT04776746) berechtigt sein; Beide werden über die langfristige Sicherheit von Trofinetid informieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass statistisch signifikante Unterschiede zwischen Trofinetid und Placebo für die für RTT relevanten Wirksamkeitsendpunkte nachgewiesen wurden, was darauf hindeutet, dass Trofinetid möglicherweise in der Lage ist, Kernsymptome im Einklang mit der zugrunde liegenden Pathophysiologie des Syndroms zu modifizieren. Darüber hinaus zeigte diese Studie ein akzeptables Sicherheitsprofil für Trofinetid. Wenn wir das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Trofinetid bewerten, ist es wichtig, die mittlere Effektgröße zu berücksichtigen, die für die Wirksamkeitsendpunkte nachgewiesen wurde, was als klinisch bedeutsam interpretiert werden kann, insbesondere da es sich um eine seltene Krankheit mit einer hohen Belastung für Patienten handelt Familien. Wenn wir das Risikoelement betrachten, ist es wichtig zu beachten, dass Durchfall und Erbrechen Fragen der Verträglichkeit und nicht der Sicherheit waren. Fast alle TEAEs von Durchfall und Erbrechen waren leicht oder mittelschwer und können mit geeigneten Maßnahmen behandelt werden. Angesichts der Tatsache, dass zahlreiche Phase-2- und Phase-3-Studien zu neurologischen Entwicklungsstörungen, einschließlich RTT, die Wirksamkeitsendpunkte nicht erreicht haben36,37, stellen diese Ergebnisse das erste Mal dar, dass sich die Behandlung einer neurologischen Entwicklungsstörung in einer großen, kontrollierten Studie als vorteilhaft erwiesen hat und geben Hoffnung für eine sinnvolle therapeutische Entwicklung zur Behandlung von RTT.

Das Studiendesign und die Methoden wurden bereits veröffentlicht32. In dieser randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie, die an 21 Standorten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, wurden die Teilnehmer nach Alter (5–10, 11–15 und 16–20 Jahre) und RSBQ-Ausgangswert (<35 und ≥35) stratifiziert Gesamtpunktzahl) und 1:1 randomisiert zu Trofinetid oder Placebo unter Verwendung eines interaktiven Reaktionstechnologiesystems über einen vorab generierten Randomisierungsplan mit permutierten Blöcken. Der Sponsor, die Teilnehmer, Betreuer und Kliniker waren für die Behandlungszuordnung durch die Beschränkung auf Behandlungscodes und das identische Erscheinungsbild des Studienmedikaments und des Placebos blind.

Eine einzelne Trofinetid-Dosis wurde anhand einer gewichtsbasierten Dosierung getestet, um die Zielexposition zu erreichen, die auf der Grundlage der Ergebnisse der vorherigen Phase-2-Studie18 ermittelt wurde. Trofinetid wurde in Dosen von 30 ml (6 g), 40 ml (8 g), 50 ml (10 g) oder 60 ml (12 g) zweimal täglich oral oder über eine Gastrostomiesonde für Teilnehmer mit einem Gewicht von 12–20, >20–35, > verabreicht 35–50 bzw. >50 kg (entspricht einem Bereich von 200–500 mg pro kg BID).

Die Studie umfasste einen Screening-Zeitraum von ≤ 3 Wochen, einen 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum und eine 30-tägige Sicherheitsnachbeobachtung für Teilnehmer, die nicht an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen (https://clinicaltrials.gov , NCT04279314). Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien des International Council for Harmonisation (Good Clinical Practice), der Deklaration von Helsinki und dem Health Insurance Portability and Accountability Act durchgeführt. Das Protokoll wurde von zentralen (WCG IRB) und lokalen institutionellen Prüfungsausschüssen genehmigt. Vor dem Screening wurde im Namen des Teilnehmers eine Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt.

Eingeschlossen wurden Mädchen und Frauen im Alter von 5–20 Jahren mit RTT, einem Wert von 10–36 auf der RTT Clinical Severity Scale20 und einem CGI-S-Wert20 von ≥4 (moderat). Geeignete Teilnehmer waren mindestens 6 Monate nach der Regression beim Screening (d. h. kein Verlust oder keine Verschlechterung der Gehfähigkeit, der Handfunktion, der Sprache oder der nonverbalen kommunikativen oder sozialen Fähigkeiten innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening) und wiesen innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening ein stabiles Anfallsmuster oder keine Anfälle auf 8 Wochen Screening. Wichtige Ausschlusskriterien waren aktuelle klinisch bedeutsame kardiovaskuläre, endokrine, renale, hepatische, respiratorische oder gastrointestinale Erkrankungen oder während der Studie geplante größere chirurgische Eingriffe; Behandlung mit Insulin, IGF-1 oder Wachstumshormon innerhalb von 12 Wochen nach Studienbeginn; bekannte Vorgeschichte oder Symptome eines langen QT-Syndroms; und QTcF-Intervall > 450 ms, Vorgeschichte eines Risikofaktors für Torsades de Pointes oder einer klinisch bedeutsamen QT-Verlängerung, von der angenommen wird, dass sie das Risiko erhöht. Die vollständigen Einschluss- und Ausschlusskriterien sind in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführt.

Trofinetid (200 mg ml-1 Lösung) oder ein entsprechendes Placebo wurde oral oder über eine Gastrostomiesonde zweimal täglich verabreicht (Dosen im Abstand von mindestens 8 Stunden).

Koprimäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsbewertungen unter Verwendung des RSBQ, der CGI-I-Skala und des CSBS-DP-IT Social Composite Score wurden zu Studienbeginn (mit Ausnahme der CGI-I-Skala) und bei jedem Besuch (Woche 2, 6 und 12 (bzw Ende der Behandlung)). Der RSBQ ist eine vom Pflegepersonal ausgefüllte Skala zur Beurteilung der wichtigsten Symptome von RTT19 und umfasst 45 Elemente (bewertet mit 0 = „trifft nicht zu“, 1 = „stimmt eher oder manchmal“ oder 2 = „trifft sehr zu“), die in acht Symptome gruppiert werden können Domänensubskalen. Die Bewertung für Item 31 („verwendet den Blick, um Gefühle, Bedürfnisse und Wünsche zu vermitteln“) wurde bei der Berechnung der Gesamtpunktzahl und der Teilpunktzahlen für alle Analysen umgekehrt. Die CGI-I-Skala ist eine klinische Bewertung globaler klinischer Veränderungen durch Ärzte anhand einer siebenstufigen Skala mit RTT-spezifischen Ankern20. Der CSBS-DP-IT Social Composite Score leitet sich vom Developmental Profile der Communication and Symbolic Behavior Scales ab, das ursprünglich zur Beurteilung der Kommunikations- und sozialen Interaktionsfähigkeiten bei kleinen Kindern entwickelt wurde38 und kann für ältere Kinder mit Entwicklungsverzögerung39,40 verwendet werden. Der CSBS-DP-IT Social Composite Score besteht aus 13 von der Pflegekraft bewerteten Elementen, die jeweils mit 0 = „noch nicht“, 1 = „manchmal“ oder 2 = „oft“ bewertet werden. Zu den Sicherheitsbewertungen gehörten TEAEs, klinische Laboruntersuchungen, Vitalfunktionen und Elektrokardiogramme. Eine vollständige Beschreibung des Zeitplans für die Studienabläufe finden Sie in der Ergänzungstabelle 2.

Koprimäre Endpunkte waren die Veränderung des RSBQ-Gesamtscores und des CGI-I-Skalenscores in Woche 12 vom Ausgangswert bis zur 12. Woche. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des CSBS-DP-IT Social Composite Score vom Ausgangswert bis zur 12. Woche. Eine vorab festgelegte Untergruppenanalyse untersuchte die Behandlungseffekte nach Alter, Schweregrad des RSBQ-Ausgangswerts und Schweregrad der MECP2-Mutation, kategorisiert gemäß der RTT Natural History Study41.

Post-hoc wurden zwei zusätzliche Wirksamkeitsanalysen durchgeführt: Responder auf der CGI-I-Skala (Scores ≤ 3) in Woche 12 und koprimäre Endpunkte, die bei Vorhandensein oder Fehlen des am häufigsten gemeldeten TEAE-Durchfalls beurteilt wurden.

Eine Stichprobengröße von 184 Teilnehmern (92 pro Gruppe) war geplant, um eine Aussagekraft von 90 % für beide koprimären Endpunkte in Kombination mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 bereitzustellen. Die Wirksamkeit wurde im vollständigen Analysesatz bewertet (erhielt mindestens eine Dosis und hatte einen Ausgangswert und mindestens einen Post-Ausgangswert für den RSBQ- oder CGI-I-Score); Das Sicherheitsanalyseset bestand aus Teilnehmern, die mindestens eine Dosis erhalten hatten.

Koprimäre und wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte wurden unter Verwendung der MMRM-Methode analysiert, wobei davon ausgegangen wurde, dass zufällig Daten fehlten. Das MMRM umfasste Randomisierungsschichten der Altersgruppe und des RSBQ-Schweregrads zu Studienbeginn, des RSBQ zu Studienbeginn (für die RSBQ-Analyse), des CGI-S zu Studienbeginn (für die CGI-I-Skalenanalyse) und des CSBS-DP-IT Social Composite-Studienwerts zu Studienbeginn (für den wichtigsten sekundären Endpunkt). ), Behandlung, Besuch, Interaktion zwischen Behandlung und Besuch und Interaktion zwischen Baseline und Besuch als feste Effekte und Teilnehmer als zufälliger Effekt; eine unstrukturierte Kovarianzmatrix, die Fehler innerhalb der Teilnehmer modelliert. Die Kenward-Roger-Methode wurde zur Berechnung der Nenner-Freiheitsgrade für Tests fester Effekte verwendet. Jeder koprimäre Endpunkt wurde als positiv angesehen, wenn P ≤ 0,05, und beide müssen positiv sein, damit die Studie positiv ist. Wenn beide koprimären Endpunkte positiv waren, wurde der wichtigste sekundäre Endpunkt ebenfalls als positiv angesehen, wenn P ≤ 0,05, und wurde durch ein hierarchisches sequentielles Gatekeeper-Verfahren statistisch auf Fehler vom Typ 1 bei 5 % kontrolliert. Die Effektgröße wurde mit Cohens d23 bestimmt. Sensitivitätsanalysen der koprimären Endpunkte umfassten mehrere Imputationen auf der Grundlage von Mustermischungsmodellen unter der Annahme, dass das Fehlen nicht zufällig erfolgte, mithilfe der Methode der Kovarianzanalyse, der Verwendung tatsächlich abgeleiteter Basiswerte für Randomisierungsschichten (MMRM) und von COVID-19 beeinflusster Besuche (Analyse von). Kovarianz); Bei einer unterstützenden Analyse (MMRM) wurde der Protokollanalysesatz verwendet. Zu den möglichen interkurrenten Ereignissen gehörten Behandlungsabbrüche, die nicht auf COVID-19 zurückzuführen waren, Behandlungsabbrüche aufgrund von COVID-19, COVID-19-Ereignisse, die zu vorübergehenden fehlenden Daten führten, Nicht-COVID-19-Ereignisse, die zu vorübergehenden fehlenden Daten führten, und Fernbeurteilungen (unabhängig von COVID-19). 19 oder nicht). Beobachtungen zu den koprimären Wirksamkeitsendpunkten wurden unabhängig vom Auftreten interkurrenter Ereignisse verwendet. Alternative Ansätze zum Umgang mit interkurrenten Ereignissen werden in Sensitivitätsanalysen untersucht. Die folgenden Sensitivitätsanalysen der koprimären Wirksamkeitsendpunkte wurden geplant und durchgeführt, um interkurrente Ereignisse wie Behandlungsabbrüche und fehlende Bewertungen zu berücksichtigen. Für die Mustermischungsmodelle, bei denen davon ausgegangen wird, dass das Fehlen nicht zufällig erfolgt, wurde die Sensitivitätsanalyse für den gesamten Analysesatz mithilfe mehrerer Imputationen basierend auf der Verteilung der Antworten der Placebogruppe über die Zeit durchgeführt. Die zugrunde liegende Annahme ist, dass fehlende Daten aufgrund des vorzeitigen Abbruchs von Teilnehmern sich in gleicher Weise entwickeln wie die Daten für mit Placebo behandelte Teilnehmer, die in der Studie verbleiben. Bei fehlenden Daten aufgrund von COVID-19 basiert diese Sensitivitätsanalyse auf der Annahme, dass fehlende Daten nach einem Entzug aufgrund von COVID-19 zufällig fehlen, während fehlende Daten nach einem Entzug, der nicht auf COVID-19 zurückzuführen ist, nicht zufällig fehlen und angenommen werden sich auf die gleiche Weise entwickeln wie bei mit Placebo behandelten Teilnehmern, die in der Studie bleiben. Statistische Analysen wurden mit Version 9.4 von SAS durchgeführt. Der statistische Analyseplan und das Protokoll sind unter Protocol Exchange verfügbar.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Diese klinische Studie wurde von Acadia Pharmaceuticals gesponsert. Acadia unterstützt den Datenaustausch im Einklang mit den Grundsätzen für den verantwortungsvollen Datenaustausch bei klinischen Studien und den Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors. Acadia teilt Daten aus abgeschlossenen klinischen Studien über öffentliche Register (https://clinicaltrials.gov), Präsentationen auf wissenschaftlichen Kongressen und durch Open Access in von Experten begutachteten Fachzeitschriften. Klinische Studienergebnisse dieser Studie wurden im April 2023 an https://clinicaltrials.gov übermittelt. Zusätzliche, verwandte Informationen, die zur Beurteilung der Qualität und Robustheit der Ergebnisse erforderlich sind (Studienprotokoll, statistischer Analyseplan), sind in den Zusatzinformationen verfügbar. Die Autoren stellen jedem Forscher, der einen methodisch fundierten Vorschlag für akademische Zwecke zur Interpretation und Überprüfung vorlegt, Zugang zu den nicht identifizierten Daten auf Teilnehmerebene zur Verfügung, die den in diesem Dokument präsentierten Daten zugrunde liegen, einschließlich Datenwörterbüchern, dem Studienprotokoll und anderen relevanten Informationen und erweitern Sie die Forschung im Artikel, beginnend 6 Monate und endend 5 Jahre nach Veröffentlichung des Artikels. Anfragen für den „Mindestdatensatz“ sollten über Acadia Medical Information erfolgen und vom Sponsor (Acadia) geprüft werden, um zu überprüfen, ob die Anfrage irgendwelchen geistigen Eigentums- oder Vertraulichkeitsverpflichtungen unterliegt. Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an Acadia Medical Information unter [email protected]. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

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Referenzen herunterladen

Wir danken den Studienteilnehmern, ihren Familien und unseren an dieser Studie beteiligten Forscherkollegen: B. Suter (Texas Children's Hospital, Houston, Texas, USA), C. Buhrfiend, P. Heydemann (Rush University Children's Hospital, Chicago, Illinois, USA). ), S. Standridge, E. Broomall, K. Peariso (Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Abteilung für Neurologie und University of Cincinnati, College of Medicine, Abteilung für Pädiatrie, Cincinnati, OH, USA), C. Fu, S. Peters (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA), R. Haas, N. Guido-Estrada (Universität von Kalifornien, San Diego, La Jolla, Kalifornien, USA), S. Kessler, S. Massey (Kinderkrankenhaus von Philadelphia , Philadelphia, Pennsylvania, USA), A. Ananth (University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, USA), R. Ryther, J. Weisenberg (Washington University School of Medicine, Saint Louis, Missouri, USA), D. Lieberman , R. Witt, D. Friedman (Boston Children's Hospital Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA), A. Stratton (Children's Hospital Colorado, Aurora, Colorado, USA), V. Narayanan, N. Belnap (Translational Genomics Research Institute). , Phoenix, Arizona, USA), RJ Hagerman, B. Restrepo, M. Jones* (UC Davis MIND Institute, Sacramento, Kalifornien, USA; *Ermittler verstarb vor Teilnahme an der Studie), SA Skinner (Greenwood Genetic Center, Greenwood, South Carolina, USA), T. Feyma, A. Beisang (Gillette Children's Specialty Healthcare, Saint Paul, Minnesota, USA), A. Djukic (Montefiore Medical Center, Kinderkrankenhaus in Montefiore, Bronx, New York, USA), Y. Shiloh-Malawsky, D. Cejas, Z. Fan (Universität von North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA), R. Saneto (Seattle Children's, Seattle, Washington, USA), J. Ranells, A. Sanchez-Valle, C. Griffith, K. Morgan (University of South Florida Children's Medical Services, Tampa, Florida, USA), C. Smith -Hicks, M. Jain (Kennedy Krieger Institute, Clinical Trials Unit, Baltimore, Maryland, USA), S. Parikh, G. Hsich (Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA), AL Talboy, R. Sanchez (Emory Genetics Clinical). Trial Center, Atlanta, Georgia, USA). Wir danken auch K. Raudibaugh, K. O'Rourke-Kosko, C. Murphy und R. Nunez von Acadia Pharmaceuticals. Die Studie wurde von Acadia Pharmaceuticals finanziert. Der Studiensponsor (Acadia Pharmaceuticals) trug zum Studiendesign, zum Verfassen des Berichts und zur Entscheidung, den Artikel zur Veröffentlichung einzureichen, bei. Die Unterstützung beim medizinischen Schreiben wurde von S. Murray, MSc, CMPP, von Evidence Scientific Solutions bereitgestellt und von Acadia Pharmaceuticals finanziert.

Vanderbilt Kennedy Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA

Jeffrey L. Neul

Universität von Alabama in Birmingham, Birmingham, AL, USA

Alan K. Percy

Children's Hospital of Colorado und University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, USA

Timothy A. Benke

Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

Elizabeth M. Berry-Kravis

Texas Children's Hospital und Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Daniel G. Glaze

Kinderkrankenhaus von Philadelphia, Philadelphia, PA, USA

Eric D. Marsh

Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego, Kalifornien, USA

Tim Lin, Serge Stankovic, Kathie M. Bishop und James M. Youakim

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Der Sponsor, Acadia Pharmaceuticals und JLN, AKP, TAB, EMB-K. und DGG konzipierte und gestaltete die Studie; Alle Autoren führten die Studie durch und sammelten Daten, führten die formale Analyse durch, beteiligten sich an der Dateninterpretation, überprüften den Inhalt des Manuskripts kritisch auf wichtige intellektuelle Inhalte, genehmigten die endgültige Version und stimmten zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Korrespondenz mit James M. Youakim.

JLN hat Forschungsgelder von der International Rett Syndrome Foundation, den National Institutes of Health und dem Rett Syndrome Research Trust erhalten; und persönliche Beratungshonorare von Acadia Pharmaceuticals, Analysis Group, AveXis, GW Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche, Myrtelle, Neurogene, Newron Pharmaceuticals, Signant Health und Taysha Gene Therapies sowie für die Vorbereitung von CME-Aktivitäten für Medscape und PeerView Institute; ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Alcyone Lifesciences; ist wissenschaftlicher Mitbegründer von LizarBio Therapeutics; und war Mitglied eines Gremiums zur Überwachung der Datensicherheit für klinische Studien, die von Ovid Therapeutics durchgeführt wurden. AKP ist Mitherausgeber von Translational Science of Rare Diseases, erhielt Forschungsgelder von den National Institutes of Health und ist Berater für Acadia Pharmaceuticals, AveXis, GW Pharmaceuticals und Anavex Life Science sowie Berater der International Rett Syndrome Foundation. TAB erhielt Forschungsgelder von der GRIN2B Foundation, der International Foundation for CDKL5 Research, der Loulou Foundation, den National Institutes of Health und der Simons Foundation; hat Beratungsunternehmen für Alcyone, AveXis, GRIN Therapeutics, GW Pharmaceuticals, die International Rett Syndrome Foundation, Marinus Pharmaceuticals, Neurogene, Ovid Therapeutics und Takeda Pharmaceutical; führt klinische Studien mit Acadia Pharmaceuticals, GW Pharmaceuticals, Marinus Pharmaceuticals, Ovid Therapeutics und Rett Syndrome Research Trust durch; Sämtliche Vergütungen wurden an seine Abteilung ausgezahlt. EMB-K. hat Fördermittel von Acadia Pharmaceuticals, Alcobra Pharmaceuticals, AMO Pharma, Asuragen, AveXis, Biogen, BioMarin, Cydan Development, EryDel, Fulcrum Therapeutics, GeneTx, GW Pharmaceuticals, Ionis Pharmaceuticals, Jaguar Health, Lumos Pharma, Marinus Pharmaceuticals, Neuren Pharmaceuticals und Neurogene erhalten , Neurotrope, Novartis, Orphazyme, Ovid Therapeutics, Retrophin, Roche, Seaside Therapeutics, Taysha Gene Therapies, Tetra Bio-Pharma, Ultragenyx, Yamo Pharmaceuticals, Zynerba Pharmaceuticals und Vtesse–Sucampo–Mallinckrodt Pharmaceuticals zur Beratung beim Studiendesign oder bei der Durchführung von klinischen Studien oder Laboren Validierungsstudien zu genetischen neurologischen Entwicklungsstörungen oder neurodegenerativen Störungen, die alle an das Rush University Medical Center zur Unterstützung von Programmen für seltene Krankheiten gerichtet sind; EMB-K. erhält keine persönlichen Mittel und das Rush University Medical Center hat keine relevante finanzielle Beteiligung an einer der aufgeführten kommerziellen Einheiten. DGG erhielt persönliche Vergütung und Forschungsunterstützung von Acadia Pharmaceuticals, Neuren Pharmaceuticals und Newron Pharmaceuticals. EDM erhielt Forschungsunterstützung vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke und dem National Institute of Child Health and Human Development, der Eagles Autism Foundation, dem Penn Orphan Disease Center, der International Rett Syndrome Foundation, dem Rett Syndrome Research Trust und der International CDKL5 Research Stiftung und die Loulou-Stiftung. Er war leitender Prüfarzt für Studien von Stoke Therapeutics, GW Pharmaceuticals, Zogenix, Acadia Pharmaceuticals und Marinus Pharmaceuticals. Er erhielt eine persönliche Vergütung für seine Beratung von Stoke Therapeutics und Acadia Pharmaceuticals. JMY, KMB, SS und TL sind Mitarbeiter und Aktionäre von Acadia Pharmaceuticals. SS ist außerdem Vorstandsmitglied und Aktionär von Neurogene.

Nature Medicine dankt Kyle Fink und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteur: Jerome Staal, in Zusammenarbeit mit dem Nature Medicine-Team

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Fußnote zur Abbildung: Die gestrichelte vertikale Linie am Tag 1 zeigt an, wann mit der Studienbehandlung begonnen wurde.

Quelldaten

Fußnote zur Abbildung: CGI-I bezeichnet Clinical Global Impression-Improvement.

Quelldaten

Ergänzende Tabellen 1 und 2.

Endgültige Version des statistischen Analyseplans.

Endgültige Version des Studienprotokolls.

Klinischer Studienbericht.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Neul, JL, Percy, AK, Benke, TA et al. Trofinetid zur Behandlung des Rett-Syndroms: eine randomisierte Phase-3-Studie. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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Eingegangen: 10. Januar 2023

Angenommen: 12. Mai 2023

Veröffentlicht: 08. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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